推荐奖种

医学科学技术奖

项目名称

细胞因子/组蛋白修饰轴调控肾损伤和肾纤维化的系列研究

推荐单位

佛山市医学会

推荐意见

同意推荐广东医学科技奖医学科学技术奖二等奖

项目简介

肾损伤是临床常见危重症。在持续性损伤因素作用下，肾脏可发生肾纤维化病变，进而演变为慢性肾脏病(CKD)，最终导致肾功能永久性丧失。深入阐明肾纤维化的细胞分子信号机制，可为临床防治肾损伤进展为肾纤维化的不良结局提供新策略。

项目组依托国家自然科学基金项目，揭示了细胞因子CXCL16和IL-4介导的NKT细胞-巨噬细胞互作以及组蛋白去甲基化酶Jmjd3调控巨噬细胞表型分化在肾损伤和肾纤维化中的关键作用。

项目组还筛选出系列炎性细胞因子、组蛋白甲基化修饰酶、天然性和适应性免疫信号分子，包括IL-18，IL-33，EZH2，SETD7，STING/TBK1以及IRF4。上述分子通过促进骨髓源成纤维细胞活化、巨噬细胞-肌成纤维细胞转化和炎症反应驱动肾损伤和肾纤维化。

该项目还应用了药物干预手段，明确了右美托咪定和舒芬太尼通过抑制炎性细胞因子表达改善急性肾损伤的作用，为围术期防治肾损伤提供参考。

项目共发表论文18篇，后续获得广东省自然科学基金面上项目2项、广东省基础与应用基础研究基金项目2项、广东省医学科研基金3项。培养1人入选“广东省杰出青年医学人才”和“佛山名医”。项目从多角度揭示了肾损伤和肾纤维化的分子调控网络，为拓展肾损伤和肾纤维化的防治以及寻找新型标志物提供了坚实基础。

客观评价

本项目在国家自然科学基金的资助下完成。项目的部分研究工作被Nature Immunology，Circulation，PNAS，JASN，Br J Anaesth等杂志刊登的论文正面引用。

部分评价和引证实例

澳大利亚莫纳什大学Tin Kyaw学者撰文对本项目的“抑制IRF4减轻盐型高血压性肾损伤和肾纤维化（代表性论文1）”的研究工作进行了肯定性述评，认为IRF4是高血压性肾纤维化和炎症的重要调节因子(Kyaw T, et al. J HYPERTENS. 2023, 41 (6):  906-908.)。

美国宾夕法尼亚大学Susztak 团队以及霍华德·休斯医学研究所研究员Molkentin分别在著名期刊Nature Immunology和Circulation正面引用了本项目的“抑制IL-33改善缺血性肾损伤后的肾纤维化（代表性论文10）”的研究工作(Doke T, et al. NAT IMMUNOL. 2022, 23;  Florens N, et al. CIRCULATION. 2023, 147)；德国夏里特医学院Alexander Wree 教授在著名期刊Hepatology正面引用了本项目的“抑制IL-18减轻缺血性肾损伤后纤维化（代表性论文9）”的研究工作(Knorr J, et al. HEPATOLOGY. 2023, 77)，充分说明了上述细胞因子是重要脏器纤维化的潜在治疗靶点。

器官衰竭防治国家重点实验室聂静团队和海军军医大学白冲团队分别在TOP期刊Science Translational Medicine和Nature Communications正面引用了本项目的“药理性抑制STING/TBK1信号减轻肾纤维化（代表性论文4）”的研究工作(Long T, et al. Sci Transl Med. 2025, 17;  Chen Y, et al. Nat Commun. 2025, 16)；证明了上述信号分子在纤维化疾病中的重要性。

美国UMass Boston Cai Changmeng团队和澳大利亚贝克心脏与糖尿病研究所El-Osta团队分别在PNAS和肾病学领域权威期刊JASN正面引用了本项目的“抑制组蛋白甲基化转移酶SETD7减轻叶酸和梗阻性损伤诱导的肾纤维化（代表性论文5）”的研究工作(Wang Z, et al. P NATL ACAD SCI USA. 2023,  120; Maxwell S, et al. J Am Soc Nephrol. 2024, 35)。华西医院马良团队在Signal Transduction Targeted Therapy综述评价了本项目发现的组蛋白甲基转移酶SETD7调节骨髓源成纤维细胞活化和巨噬细胞向肌成纤维细胞转化在肾纤维化中的作用  (Huang R, et al. SIGNAL TRANSDUCT  TAR. 2023, 8 )。

美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Parikh团队在JCI sight正面引用了本项目的“组蛋白甲基化酶EZH2在缺血性肾损伤中发挥关键作用（代表性论文7）”的研究工作。他们认为EZH2有可能作为预防术中肾损伤的潜在干预靶点(Menez, S, et al. JCI  Insight. 2021, 6)。

华西医院何金汗团队在知名期刊Advanced Science综述评价了本项目的“NKT细胞/IL-4信号调控巨噬细胞向肌成纤维细胞转化（代表性论文6）”的研究工作。该研究结果丰富了免疫效应因子驱动纤维化细胞重编程的作用机制，阐明细胞外基质生成细胞在免疫微环境变化影响下获得纤维化表型的机制具有重要科学意义(Chen  X, et al. Adv Sci (Weinh). 2025)。

华西医院左云霞团队在麻醉学权威期刊Br J  Anaesth评价了本项目发现的“右美托咪定抑制炎症细胞浸润和炎性细胞因子表达减轻急性肾损伤的研究结果（代表性论文11）”，认为这可能是右美托咪定降低小儿非心脏手术术后急性肾损伤发生率的病理生理机制之一(Luo  R, et al. Br J Anaesth. 2025, 134)。

推广应用情况

本项目研究成果之一右美托咪啶对急性肾损伤的保护作用已在肇庆市第一人民医院等多家省内大型三级甲等医院推广应用，对预防围术期肾损伤有一定积极意义。

知识产权证明目录

代表性论文、专著目录（名称、期刊、年卷、第一作者、通讯作者）

1.      Ying Gao, Benquan  Liu（共同第一作者）, Hua Liang（通讯作者）. Interferon regulatory  factor 4 deletion protects against kidney inflammation and fibrosis in  deoxycorticosterone acetate/salt hypertension. Journal of Hypertension,  2023,41(5):794-810

2.      Ying Gao, Wenqiang  Yu（共同第一作者）, Hua Liang（通讯作者）. JMJD3 ablation in  myeloid cells confers renoprotection in mice with DOCA/salt-induced  hypertension. Hypertension Research, 2023, 46(8): 1934-1948.

3.      Hua Liang, Benquan  Liu（共同第一作者）, Wenqiang Yu, Xi Su（共同通讯作者）. Jmjd3/IRF4 axis  aggravates myeloid fibroblast activation and m2 macrophage to myofibroblast  transition in renal fibrosis. Front Immunol. 2022, 13: 978262.

4.      Haimei Zeng, Ying  Gao（共同第一作者）, Hua Liang, Xi Su（共同通讯作者）. Pharmacological  Inhibition of STING/TBK1 Signaling Attenuates Myeloid Fibroblast Activation  and Macrophage to Myofibroblast Transition in Renal Fibrosis. Front  Pharmacol, 2022, 13: 940716.

5.      Benquan Liu, Jiayi  Nie（共同第一作者）, Hua Liang（通讯作者）. Pharmacological  inhibition of SETD7 by PFI-2 attenuates renal fibrosis following folic acid  and obstruction injury. European Journal of Pharmacology, 2021, 901: 174097.

6.      Benquan Liu, Jun  Jiang（共同第一作者）,  Hua Liang（通讯作者）.  Natural killer T cell/IL-4 signaling promotes bone marrow-derived fibroblast  activation and M2 macrophage-to-myofibroblast transition in renal fibrosis.  International Immunopharmacology, 2021, 98: 107907.

7.      Hua Liang(第一作者）, Qiong Huang（通讯作者）. EZH2 plays a crucial  role in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury by regulating p38  signaling. Inflammation Research, 2019, 68(4): 325-336.

8.      Hua Liang(第一作者）, Hanbing Wang（通讯作者）. CXCL16/ROCK1  signaling pathway exacerbates acute kidney injury induced by  ischemia-reperfusion. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, 98: 347-356.

9.      Hua Liang(第一作者）, Qiong Huang（通讯作者）. Inhibition of IL-18  reduces renal fibrosis after ischemia-reperfusion. Biomedicine &  Pharmacotherapy, 2018, 106: 879-889.

10.    Hua Liang(第一作者）,  Hanbing Wang, Bin Zhang（共同通讯作者）. Interleukin-33 signaling contributes to renal  fibrosis following ischemia reperfusion. European Journal of Pharmacology,  2017, 812: 18-27.

11.    Hua Liang(第一作者）, Bin Zhang（共同通讯作者）. Dexmedetomidine  protects against cisplatin-induced acute kidney injury in mice through  regulating apoptosis and inflammation. Inflammation Research, 2017, 66(5):  399-411.

12.    Wenqiang Yua, Jinfang  Song（共同第一作者）Hua  Liang（通讯作者）  Myofibroblast-derived exosomes enhance macrophages to myofibroblasts  transition and kidney fibrosis. Renal Failure, 2024, 46(1).

13.    Jinfang Song, Wenqiang  Yua（共同第一作者）Hua Liang（通讯作者）. Remimazolam  attenuates inflammation and kidney fibrosis following folic acid injury.  European Journal of Pharmacology, 2024, 966: 176342.

14.    喻文强(第一作者），梁桦（通讯作者）. JMJD3在小鼠药物相关性急性肾损伤中的作用. 中华麻醉学杂志,2022,42(3):342-346.

15.    黄腾(第一作者），梁桦（通讯作者）. 急性肾损伤小鼠肾纤维化时CXCL16与自然杀伤T细胞的关系.  中华麻醉学杂志,2021,41(2):213-216.

16.    徐枫(第一作者），梁桦（通讯作者）. CXCR6介导的NKT细胞激活在急性肾损伤小鼠肾纤维化中的作用. 中华麻醉学杂志,2021,41(8):1005-1009.

17.    梁桦(第一作者），杨承祥（通讯作者）. 趋化因子CXC配体16在小鼠肾缺血再灌注损伤中的作用. 中华麻醉学杂志,2016,36(5):620-623.  

18.    梁桦(第一作者），杨承祥（通讯作者）. 舒芬太尼和吗啡对顺铂致大鼠急性肾损伤的影响. 中华麻醉学杂志,2015,35(11):1314-1317.  

主要完成人     （姓名、排名、职称、行政职务、工作单位、完成单位，对本项目的贡献）

1.     梁桦、第一、主任医师、科主任、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，项目总负责人、课题设计、项目实施、论文撰写与修改、后续科研项目申请、成果推广。

2.     喻文强、第二、副主任医师、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，参与项目实施、动物实验、分子生物学实验、统计分析、论文撰写、后续科研项目申请、成果推广。

3.     刘本铨、第三、主治医师、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，参与课题设计、动物实验、分子生物学实验、论文撰写。

4.     徐枫、第四、副主任医师、佛山市第一人民医院、佛山市第一人民医院，参与动物实验、数据分析、论文撰写。

5.     张涛、第五、副主任医师、佛山市第一人民医院、佛山市第一人民医院，参与动物实验、数据分析、论文撰写。

6.     邹浩、第六、主治医师、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，参与动物实验、分子生物学实验。

7.     聂嘉仪、第七、住院医师、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，参与动物实验、分子生物学实验、论文撰写。

8.     郭晓晴、第八、住院医师、佛山市妇幼保健院、佛山市妇幼保健院，参与动物实验、分子生物学实验。

完成单位情况，包括单位名称、排名，对本项目的贡献

1．佛山市妇幼保健院、第一，负责本项目的设计、实验实施、分析统计、论文撰写、课题申请与结题、培养博士后、硕士研究生。

2．佛山市第一人民医院、第二，参与本项目的设计、实验实施、分析统计、论文撰写、课题申请、联合培养博士后、硕士研究生。